SAR ALKALOID QUINOLINE

Alkaloid kuinolin berbasis senyawa aromatik heterosiklik dengan  N- penting pada berbagai bioaktivitas.  Quinoline adalah senyawa organik aromatik heterosiklik dengan rumus kimia C9H7N. Alkaloid kuinolin ini telah menarik perhatian yang signifikan dari para peneliti selama 200 tahun terakhir. Setelah quinoline alkaloid quinine ( 1) diisolasi dari kulit kayu pohon Cinchona pada tahun 1820, menggantikan kulit kayu mentah dalam pengobatan malaria.

Meskipun Quinine memiliki efikasi dan tolerabilitas yang relatif rendah, ia memainkan peran historis dalam pengembangan alkaloid kuinolin, dan masih memainkan peran penting dalam pengobatan malaria multi-resisten. 2,4 Camptothecin (CPT, 2),  diisolasi dari pohon Cina.

Camptotheca acuminata pada awal 1960-an, merupakan alkaloid kuinolin paling penting dan terkenal dari aspek antikanker. Sejak studi mekanistik menentukan bahwa CPT secara khusus menargetkan DNA topoisomerase (topo) I, analog CPT yang dimodifikasi telah berada di garis depan pengembangan obat antikanker. Selain itu, banyak alkaloid kuinolin telah diisolasi dan diidentifikasi dari sumber alami, dan banyak penelitian telah mendokumentasikan antitumor, antimalaria, antibakteri, antijamur, antiparasit dan insektisida, antivirus, antiinflamasi, antiplatelet dan aktivitas lainnya (Tabel 1). 1,7 Sekarang, alkaloid kuinolin dan turunannya memiliki aplikasi medis dan pertanian yang ekstensif.

Secara medis, kanker dikenal sebagai neoplasma ganas, yang mencakup lebih dari 200 penyakit manusia, semuanya melibatkan pertumbuhan sel yang tidak diatur. Banyak produk alami baru dengan aktivitas antikanker telah diisolasi dan kemungkinan besar dapat membentuk alkaloid quinoline dan quinazoline aktif Sebuah digunakan dalam pengobatan kanker. Di antara senyawa atau agen antikanker potensial tersebut, beberapa alkaloid kuinolin dan kuinazolin yang digabungkan dengan berbagai heterosiklik telah menunjukkan aktivitas antikanker yang manjur. CPT adalah salah satu yang paling penting dan terkenal.  Ini adalah penghambat spesifik dan kuat dari enzim replikasi DNA topo I. Dengan adanya CPT, sel-sel mengalami penangkapan siklus sel dalam fase-S atau melanjutkan perkembangan dengan akumulasi kerusakan DNA berikutnya, yang pada akhirnya mengakibatkan kematian sel.  

Karena mekanisme sitotoksik yang berbeda ini, CPT menunjukkan aktivitas yang signifikan terhadap garis sel yang terbentuk dari leukemia dan berbagai kanker padat, seperti usus besar, paru-paru, payudara, ovarium, dan melanoma, dalam sistem percobaan. Namun, CPT tidak larut dalam air dan mengakibatkan efek samping yang parah dan tidak terduga. Kekurangan ini menghambat perkembangan CPT pada tahun 1970-an. Sementara itu, masalah ini juga memicu minat pada sintesis analog CPT untuk menemukan obat antikanker yang aktif dan berguna secara klinis dengan mekanisme kerja yang sama. Lebih dari 5000 publikasi tentang CPT dicatat antara tahun 1966 dan 2012. Jumlah publikasi yang dramatis ini tidak hanya mencerminkan intensitas penelitian, tetapi juga pentingnya dan prospek cerah dari turunan CPT dalam pengobatan kanker.

Sampai saat ini, lima analog CPT yang tidak larut dalam air, rubitecan ( 5),  9-aminocamptothecin (6), gimatecan ( 7),  karenitecin ( 8), DB-67 ( 9) dan tiga analog yang larut dalam air, exatecan ( 10) lurtotecan ( 11), dan sinotecan ( 12), dalam studi praklinis dan klinis. Derivatif homocamptothecin (hCPT) yang baru muncul, BN80915 ( 13) dan BN-80927 ( 14)  dengan cincin hidroksilakton beranggota tujuh yang distabilkan, prodrug CPT afeletecan ( 15),dan sistem pengiriman yang berbeda juga sedang menjalani uji klinis. Lebih penting lagi, tiga analog CPT, topotecan ( 19), irinotecan ( 20), dan belotecan (hanya disetujui di Korea Selatan) ( 21), telah menerima persetujuan pemerintah untuk pengobatan klinis kanker ovarium, paru-paru sel kecil, dan kolorektal refrakter.

 

Aktivitas antitumor quinidine , alkaloid kuinolin utama lainnya dari pohon Cinchona, diamati pada tahun 1989. Senyawa ini secara efektif memodulasi resistensi, meningkatkan kepekaan garis sel kanker payudara yang resisten multidrug MCF-7 terhadap adriamisin sebanyak delapan kali lipat. Dalam penelitian lain, kombinasi dari quinidine dan epirubisin tidak lebih toksik daripada epirubisin saja dan, dengan dosis 250 mg bd, tingkat quinidine setara dengan in vitro yang aktif dicapai pada pasien. Jadi, pengobatan kanker payudara stadium lanjut dengan kombinasi 28 dan epirubisin tampaknya memungkinkan. Selain itu, kina  meningkatkan akumulasi seluler antrasiklin dalam sel resisten dan meningkatkan aktivitas sitotoksik in vitro epidoksorubisin dalam sel kanker usus besar tikus DHD / K12 yang resisten, dan juga menghindari resistensi antrasikin dalam praktik klinis.

 

Permasalahan :

Beberapa alkaloid kuinolin dan kuinazolin yang digabungkan dengan berbagai heterosiklik telah menunjukkan aktivitas antikanker yang manjur. salah satunya CPT, Bagaimana senyawa CPT tersebut bisa menjadi antikanker ?